微球技術

1986年，法國(guó)益普生公司成(chéng)功開(kāi)發(fā)并上市第一個微球制劑曲普瑞林微球，緩釋1個月，用于治療前列腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮内膜異位。

2002年，強生公司上市了利培酮微球，用于治療抑郁症、急性和慢性精神分裂症及與其相關的情感症狀。給藥頻率爲兩(liǎng)周一次。

2021年3月27日，綠葉制藥宣布其自主研發(fā)的抗精神疾病新藥注射用利培酮微球（II）正式獲批上市。盡管距離第一個微球上市晚了35年，比強生的利培酮微球晚了19年，但它爲廣大正在遭受急性和慢性精神分裂症患者帶來了新的治療選擇，也意味著(zhe)國(guó)内的微球技術邁上了一個新台階。

一、概 述

1、微球的定義

微球（Microrspheres），顧名思義，即指粒徑在微米級别的球體。

藥物遞送領域的載藥微球，則指將(jiāng)藥物溶解或分散于聚合物材料中所形成(chéng)的微小球體或類球體，粒徑一般在1~250 μm範圍内。微球的載藥原理是通過(guò)物理手段將(jiāng)藥物包埋或者吸附在聚合物表面(miàn)或内部，聚合物的穩定保證了藥物的緩釋效果。

圖片來源：NeuropsychiatrDis Treat

2、微球的釋藥原理

微球經(jīng)注射（因粒徑較大，一般爲皮下注射和肌肉注射）進(jìn)入體内後(hòu)，聚合物在生理環境下緩慢溶蝕降解，包載的藥物根據微球的降解情況在體内擴散，單位時(shí)間内以一定速率釋放緩慢藥物，在病竈部位維持穩定的血藥濃度，延長(cháng)藥物在體内的半衰期，實現長(cháng)效緩釋，降低給藥頻率，改善順應性。

釋藥原理圖如下：

圖片來源：藥物遞送

3、微球的優勢

（1）長(cháng)效性。目前上市的微球産品中，最長(cháng)可緩釋半年，通過(guò)降低給藥頻率大大提高病人的服藥依從性。

（2）安全性。微球在給藥部位緩慢釋放，維持有效的血藥濃度，降低血藥濃度波動，減少毒副作用。而聚合物屬于可降解輔料，在體内降解成(chéng)水和二氧化碳，安全性較高。

（3）靶向(xiàng)性。微球與某些細胞組織有特殊的親和性，能(néng)被(bèi)組織器官的網狀内皮系統（Reticuloendothelial System，RES）所内吞，實現靶向(xiàng)性。

（4）專業性。微球技術壁壘較高，研發(fā)成(chéng)本高昂，研發(fā)周期長(cháng)。微球制劑除了需要解決最基本的包封率和粒徑均一問題，還(hái)需要解決生産過(guò)程的無菌度保證、工藝放大等問題。技術護城河的深度能(néng)保證産品不被(bèi)其他企業輕易攻破，保證技術優勢。

（5）潛力性。微球主要用于多肽類藥物，相比于已經(jīng)成(chéng)熟的化藥，多肽類藥物可發(fā)展的空間更大，更具有市場潛力。

（6）高效性。微球的給藥途徑爲注射，繞過(guò)首過(guò)效應，提高生物利用度，降低給藥劑量。

4、微球的分類

微球制劑的種(zhǒng)類繁多，根據微球的結構，可將(jiāng)其分成(chéng)三類：成(chéng)孔性微球、雙層微球和磁性微球。

（1）成(chéng)孔微球

溶脹是一定程度的溶解，聚合物形成(chéng)的微球，随著(zhe)球表面(miàn)逐漸的降解，出現很多微小孔道(dào)，藥物經(jīng)孔道(dào)與外界環境接觸，不斷溶出擴散發(fā)揮藥效。而球體上孔道(dào)的數量，決定了微球的表面(miàn)積和載藥量，二者共同影響著(zhe)藥物的釋放。

（2）雙層微球

雙層微球具有核殼結構，一種(zhǒng)可生物降解的聚合物材料與藥物混合作爲微球内核，另一種(zhǒng)可降解的聚合物材料爲外殼。與成(chéng)孔微球不同，雙層微球的釋放主要取決于核殼結構。因該結構的封閉性和完整性，雙層微球的載藥量和包封率都(dōu)很高，但正是因爲這(zhè)種(zhǒng)完整的結構，工藝重現性較差。

（3）磁性微球

磁性微球是在前兩(liǎng)種(zhǒng)微球基礎上進(jìn)行修飾而得。將(jiāng)具有磁性的金屬或金屬氧化物制成(chéng)超細的粉末，分散于高分子材料或藥物中，制得藥物、金屬和高分子生物降解材料的三者混合體，在外加磁場的作用下，可以移動到靶向(xiàng)器官或組織，實現靶向(xiàng)遞送，在降低用藥劑量的同時(shí)減少毒副作用。

二、制備技術

1、微球的制備方法

微球的制備技術較多，需要根據藥物的理化性質，選用合适的方法。目前運用最廣的方法有乳化揮發(fā)法、相分離法、噴霧幹燥法、熱熔擠出法等，各種(zhǒng)制備技術皆有對(duì)應的産品上市。

圖片來源：藥物遞送

（1）乳化揮發(fā)法

溶劑揮發(fā)法是應用最廣泛的微球制備方法，在産業化生産過(guò)程中可選用反應釜和靜态混合器制備，各有優缺點。

①反應釜中的制備技術

脂溶性藥物采用水包油（O/W）乳劑制備方法:即將(jiāng)脂溶性原輔料溶解于有機溶劑中爲油相；將(jiāng)乳化劑聚乙烯醇( PVA)溶解于水性介質中水相；在高速剪切條件下，將(jiāng)油相注入水相中，兩(liǎng)相混合乳化形成(chéng)水包油（O/W）乳滴；再利用物理條件揮發(fā)乳劑中的有機溶劑，随著(zhe)有機溶劑的減少，乳滴固化，形成(chéng)微球。

水溶性藥物采用水包油包水（W/O/W）的複乳法制備:即將(jiāng)水溶性藥物溶解于水性介質水中作爲内水相；將(jiāng)脂溶性輔料溶解于二氯甲烷中作爲油相；在高速剪切條件下，將(jiāng)油相注入水相中，兩(liǎng)相混合乳化形成(chéng)油包水初乳；高速攪拌條件下，將(jiāng)初乳加入含有乳化劑聚乙烯醇( PVA)的外水相中，形成(chéng)水包油包水（W/O/W）複乳；再利用物理條件揮發(fā)乳劑中的有機溶劑，随著(zhe)有機溶劑的減少，複乳固化，形成(chéng)微球。

②靜态混合器中的制備技術

傳統工藝都(dōu)是選擇反應釜來實現，但反應釜工藝參數多，存在較大的工藝穩定性，靜态混合器則可減少類似的問題。

靜态混合器是讓流體在管線中流動，沖擊各種(zhǒng)類型闆元件，增加流體截面(miàn)的速度梯度，形成(chéng)湍流。流體在管線中層流時(shí)産生“切割-扭曲-分離-混合”運動，從而使流體均勻分散，達到良好(hǎo)的混合效果。

以制備疏水性藥物微球爲例，油相和水相互不相容，當兩(liǎng)種(zhǒng)流體連續地以紊流方式混合，能(néng)快速産生沉澱，即制備得到微球。在制備過(guò)程中，根據流量和黏度的不同選擇不同的葉片，通過(guò)控制流速，可制得粒徑範圍不同的微球，産品均一性良好(hǎo)。

（2）相分離法

相分離法制備微球的原理，是在攪拌下向(xiàng)聚合物-藥物-溶劑體系中加入第三組分，通常爲有機非溶劑，聚合物的溶解度随著(zhe)第三組分的加入而降低，使兩(liǎng)相在某個特定的點，使溶劑與聚合物發(fā)生相分離，形成(chéng)非常軟的載藥液滴。再將(jiāng)該系統轉移到另一種(zhǒng)有機非溶劑中，使微球固化得到最終的微球。

相分離法的實質是萃取技術，屬于物理化學(xué)現象，許多因素會(huì)影響産品的性質，比如高分子材料的分子間相互作用、制備過(guò)程中每一步的速率和持續時(shí)間等，與微球的質量屬性密切相關。

相分離法制備微球的優點是不需要昂貴的設備，易于分批次處理，且對(duì)水溶性藥物的成(chéng)球性較好(hǎo)。缺點是相分離法微球容易聚集成(chéng)團難以分散，有機溶劑的殘留偏高，且無菌度難以保證。

（3）噴霧幹燥法

噴霧幹燥法制備微球是將(jiāng)液體原輔料噴霧到熱幹燥介質中，使原輔料在噴霧幹燥儀中轉變成(chéng)幹粉的一種(zhǒng)方法。具體的制備過(guò)程可分爲三步：霧化器將(jiāng)原輔料溶液霧化成(chéng)小液滴；幹燥氣體使小液滴固化幹燥；將(jiāng)幹燥顆粒從幹燥介質中分離出來。

圖片來源：生物材料與高端制劑，藥物遞送

噴霧幹燥法的優點：适用于多種(zhǒng)藥物，特别是具有生物活性的蛋白和多肽類藥物，在制備過(guò)程中，通過(guò)對(duì)設備的控制，活性損失小；制備過(guò)程中不使用外水相，減少藥物損失，包封率較高；制備熱溫度敏感多肽藥物時(shí)，可通過(guò)調節幹燥氣體的種(zhǒng)類或溫度來實現。

噴霧幹燥法的缺點：混合溶液經(jīng)噴頭噴出，會(huì)有大量未幹燥徹底的原輔料黏附在噴霧幹燥儀的内壁，造成(chéng)物料損失；幹燥溫度對(duì)微球有顯著影響，溫度過(guò)高容易使微球變形、聚集，而溫度過(guò)低則溶劑殘留偏高，對(duì)微球粒徑的控制較差。

（4）熱熔擠出法

熱熔擠出法是制備顆粒、丸劑、植入劑的常用方法。與噴霧幹燥儀有類似之處，區别在于熱熔擠出法不需要溶解原輔料，可直接將(jiāng)原輔料混合物進(jìn)行熱熔擠出。

熱熔擠出法制備微球，即取處方量的藥物和輔料，放入熱熔擠出儀器中，設置熱熔溫度，對(duì)混合物進(jìn)行加熱熔融擠出，然後(hòu)通過(guò)篩闆擠出後(hòu)迅速冷卻制備成(chéng)條狀固體，再粉碎制成(chéng)微球産品。

熱熔擠出法的優點:不需要使用有機溶劑，沒(méi)有溶劑殘留問題，安全無毒；産率高，連續性強，包封率接近100%。

熱熔擠出法的缺點:擠出步驟需要全程高溫，溫度敏感的蛋白多肽類藥物不适用此法，而這(zhè)類藥物正好(hǎo)最适合微球制劑；因爲是直接對(duì)原輔料進(jìn)行熱熔擠出，因此對(duì)活性藥物成(chéng)分的質量控制要更爲嚴格，其直接影響微球的理化性質和功效。

（5）新型微球制備法

①微流控技術

微流控技術制備微球的方法是通過(guò)微通道(dào)生産液滴，利用體積或壓力的驅動力將(jiāng)不相溶的連續相和分散相分别在各自的通道(dào)流動，兩(liǎng)相在通道(dào)的交彙處相遇，利用連續相對(duì)分散相進(jìn)行擠壓或剪切作用，促使界面(miàn)不穩定而斷裂，生成(chéng)分散液滴。

微流控技術是制備均勻顆粒物的一種(zhǒng)有前途的新方法，可采用簡單的一步法實現對(duì)微球粒度和粒度分布的控制。以單乳法爲例，制備利培酮微球的方法爲: 將(jiāng)藥物和高分子溶解于二氯甲烷中，制備油相，含有乳化劑聚乙烯醇( PVA)的水溶液爲水相，用兩(liǎng)個注射器泵將(jiāng)油相水相注入微流體通道(dào)，經(jīng)微通道(dào)反應後(hòu)即得微球産品。

微流控技術的優點：可通過(guò)改變流速實現對(duì)微球粒徑的控制；具有生産多乳劑的能(néng)力，兩(liǎng)相溶液經(jīng)微通道(dào)内依次剪切乳化，一層一層包覆從而形成(chéng)分散的多重乳液；具有高度的重現性，大批量生産能(néng)保持固定的産品特性；制備系統是封閉的，能(néng)消除環境對(duì)藥物的降解，同時(shí)保證無菌。

微流控技術的缺點：設備清洗比較困難；設備的生産效率有待提高，以滿足工業化生産。

②膜乳化技術

膜乳化近年來成(chéng)爲研究的熱點，因其制備條件溫和、成(chéng)本低、通量高、重複性好(hǎo)，雖然目前還(hái)沒(méi)有膜乳化技術生産的微球産品上市，但已廣泛應用于制備微球制劑。

膜乳化技術的工作原理是分散相在外加壓力作用下透過(guò)微孔膜的膜孔，在膜表面(miàn)形成(chéng)液滴。在沿膜表面(miàn)流動的連續相的沖洗作用下，液滴的直徑達到一定值後(hòu)，就(jiù)從膜表面(miàn)剝離，從而形成(chéng)乳液。通過(guò)控制分散壓力和膜孔徑，實現乳狀液滴的單分散性以制備粒徑均一微球的方法。

圖片來源：藥物遞送

膜乳化技術的優點：微球粒徑取決于膜孔徑，均一可控，保證批次間良好(hǎo)的重複性；反應條件溫和，适用于敏感的蛋白多肽類藥物；乳液穩定性好(hǎo)，不易發(fā)生團聚、破乳等問題，乳化劑用量少；操作過(guò)程簡便，易于工業規模擴大生産。

膜乳化技術的缺點:制備的微球粒徑過(guò)于單一，會(huì)影響藥物體内釋放周期，且有突釋危險；生産設備中要求膜材質的機械強度足夠強，孔徑大小穩定，要易于清洗，不易堵塞，設備要求太高。

首先微球制劑的工藝複雜，控制困難，設備需要定制，生産設備需要在長(cháng)期的生産中不斷改良；再者質量控制困難，粒度分布、載藥量、釋藥速率、突釋問題、無菌度、殘留溶劑都(dōu)是微球質量的主要因素；最後(hòu)，做好(hǎo)微球還(hái)需解決産能(néng)的問題、質量一緻性的問題、設備的問題。

2、微球的表面(miàn)處理

微球産品目前的給藥途徑主要是肌注和皮下埋植，希望能(néng)發(fā)揮微球的緩釋功能(néng)。但緩釋除了與微球的聚合物材質有關，還(hái)與微球在體内的存在形式有關，如果微球在給藥部位分散，增大與給藥部位微環境的接觸面(miàn)積，降解速率就(jiù)會(huì)受到影響，還(hái)有引起(qǐ)炎症的風險。

基于此，對(duì)微球進(jìn)行表面(miàn)處理的技術應運而生。目前微球表面(miàn)處理的方法衆多，但目的都(dōu)是一緻的：通過(guò)降低微球表面(miàn)的親水性讓微球在體内發(fā)生聚集形成(chéng)大顆粒，減少微球的擴散，降低炎症風險。

微球進(jìn)行表面(miàn)處理是爲了使微球在體外保持小粒徑，在體内聚集形成(chéng)500μm的丸粒，保證藥物長(cháng)時(shí)間持續釋放。目前用于除表面(miàn)活性劑的主要試劑是乙醇，通常是將(jiāng)乙醇和堿液混合，作爲表面(miàn)處理的處理液。但無論是在酸性、堿性或中性條件下進(jìn)行表面(miàn)處理，都(dōu)不能(néng)以形成(chéng)孔隙、孔或通道(dào)的形式破壞微球顆粒。經(jīng)表面(miàn)處理後(hòu)的微球，有的在37~40℃的生理條件下相互作用，形成(chéng)固結的聚集體。

目前，對(duì)微球進(jìn)行表面(miàn)處理主要用于眼用微球。因爲包括玻璃體注射在内的給藥方式，注射小顆粒會(huì)導緻顆粒快速擴散而造成(chéng)視力障礙，并且還(hái)易被(bèi)淋巴系統和吞噬作用快速清除。而經(jīng)表面(miàn)處理的微球，給藥後(hòu)團聚于給藥部位，不易擴散，不引起(qǐ)炎症。另一種(zhǒng)避免微球在眼内擴散的方法，是用粘稠劑將(jiāng)微球聚集在一起(qǐ)，改變藥物的釋放速率。

三、遞送技術

1、聚合物材料

聚合物材料是微球技術最關鍵的輔料，該輔料最基本的要求是生物相容性和生物可降解性。因此，爲了保證物料的穩定，在儲存過(guò)程中要避免接觸水、酸性物質、堿性物質和醇類試劑以及其他可引起(qǐ)産品降解的試劑，儲存環境要求密封、幹燥、低溫。

目前，用于微球技術的聚合物較多，這(zhè)裡(lǐ)僅選四種(zhǒng)應用最廣的聚合物材料進(jìn)行介紹。

表五 聚合物材料的基本性質

資料來源：Merck和海山科技

（1）聚乙丙交酯（PLGA）

聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Poly(D,L-lactide-co- glycolideacid), PLGA），又名聚乙丙交酯，是乳酸和羟基乙酸聚合的無規共聚、無定型共聚物。具有生物可降解和生物相容性，且具有良好(hǎo)的成(chéng)囊和成(chéng)膜的物理延展性。廣泛用于手術縫合線、防粘連膜、組織工程支架等領域。

PLGA可根據單體的比例改變聚合物類型，比如PLGA 75:25表示該類聚合物由75%乳酸和25%羟基乙酸聚合組成(chéng)。在一定範圍内，PLGA降解度和溶解性與單體的比例密切相關：羟基乙酸的比例越高，聚合物越易降解；羟乙基酸的比例小于或等于50%時(shí)，在二氯甲烷中有較好(hǎo)的溶解性。因此，與PLA相比，PLGA可根據羟乙基酸的含量實現對(duì)聚合物降解時(shí)間的控制。

目前市面(miàn)上有50:50、75:25、85:15、90:10等類型的PLGA在售，PLGA50:50和75:25是上市微球産品中最常見的聚合物材料。

（2）聚乳酸（PLA）

聚乳酸（Poly lacticacid，PLA），又名聚丙交酯，來源于可再生農作物（如玉米）所提取的澱粉原料，經(jīng)發(fā)酵過(guò)程制成(chéng)乳酸，乳酸分子含有一個羟基和一個羧基，高分子聚合技術轉換時(shí)，乳酸彼此間的羟基和羧基發(fā)生脫水縮合，形成(chéng)聚乳酸，屬于聚酯聚合物材料。

PLA是熱塑性脂肪族聚合物材料，以乳酸爲主要原料聚合而得，原料來源充分而可再生。PLA生物可降解，可塑性強、易于加工成(chéng)型，屬于高科技的綠色高分子材料，有著(zhe)廣泛的研究和應用前景。

（3）聚己内酯（PCL）

聚己内酯（Poly(ε-caprolactone)，PCL），由ε-己内酯在金屬有機化合物（如四苯基錫）做催化劑，二羟基或三羟基做引發(fā)劑條件下開(kāi)環聚合而成(chéng)的半結晶型聚合物，即聚ε-己内酯，屬于聚合型聚酯。

聚己内酯結晶性較強，降解緩慢。體内的生物降解兩(liǎng)個階段：第一階段聚合物不發(fā)生形變和失重，隻是分子量不斷下降；第二階段是随著(zhe)分子量下降到一定程度後(hòu)，材料開(kāi)始形變和失重，并逐漸被(bèi)機體吸收代謝。

PCL具有良好(hǎo)的熱塑性、成(chéng)型加工性、生物相容性、生物可降解性，還(hái)具有形狀記憶功能(néng)。該記憶功能(néng)主要來源于材料内部存在不完全相容的兩(liǎng)相：保持成(chéng)型制品形狀的固定相和随溫度變化會(huì)發(fā)生軟硬化可逆變化的可逆相。固定相在恢複應力的作用下，將(jiāng)使制品恢複到初始形狀。

（4）聚乙醇酸（PGA）

聚乙醇酸（Polyglycolide，PGA），又名聚乙交酯或聚羟基乙酸，是具有良好(hǎo)的生物相容性和生物可降解的脂肪族高結晶聚合物。可通過(guò)乙醇酸縮聚，或者通過(guò)乙交酯開(kāi)環聚合制備。

PGA的生物降解主要是通過(guò)簡單的水解，所以降解速度快，降解産物主要是水和二氧化碳。高聚合度PGA具有優良的力學(xué)性能(néng)和機械強度，使其擁有良好(hǎo)的加工性。PGA的屬性可以通過(guò)改變分子量及其共聚物實現。在生物醫學(xué)方面(miàn)，主要用于生産可溶解的醫用縫合線、骨折内固定、組織修複、藥物緩釋材料等。

PLGA和PLA是目前最爲被(bèi)大家認可的聚合物材料，被(bèi)衆多上市産品所采用的。但市場對(duì)聚合物的要求越來越高，迫使聚合物高速發(fā)展。目前，爲延長(cháng)聚合物在體内的降解時(shí)間，對(duì)聚合物進(jìn)行聚乙二醇（PolyethyleneGlycol, PEG）或聚乙二醇衍生物修飾，避免在體内被(bèi)酶降解和網狀内皮系統（Reticuloendothelial System, RES）吞噬。另外，聚合物的手性也會(huì)影響著(zhe)藥物在體内的釋放。

2、上市微球産品

因微球産品的良好(hǎo)的緩釋能(néng)力，目前主要用于需要長(cháng)時(shí)間頻繁給藥的适應症，比如腫瘤、精神分裂、鎮痛、糖尿病等。載藥量是緩釋微球的一個關鍵指标，爲了維穩藥物在體内的有效濃度，目前以遞送生物活性較高的多肽藥物爲主，例如亮丙瑞林、奧曲肽、曲普瑞林、艾塞那肽等；遞送非多肽類的小分子藥物，也要求藥物活性極高，比如利培酮（推薦劑量爲肌注25mg/兩(liǎng)周，最高劑量不高于50mg）。

2004年，全球第一個大分子蛋白質微球制劑（Nutropin Depot）停産退市，該産品用于内源性生長(cháng)激素缺乏的兒童生長(cháng)發(fā)育遲緩。該微球産品爲肌注緩釋一月，若在注射後(hòu)明顯改善了兒童發(fā)育遲緩，無法提前中止微球的繼續釋放，即無法結束治療。微球技術并不适合該适應症，缺乏與同類産品競争的優勢，而生産成(chéng)本也較高。所以即便是後(hòu)來羅氏收購基因泰克後(hòu)，也未重啓相關産品的研究。

另一個退市的微球産品是阿巴瑞克微球（Plenaxis）。因爲阿巴瑞克嚴重的過(guò)敏反應，上市的限制條件是在患者在沒(méi)有其他可供選擇的療法時(shí)，用于治療晚期前列腺癌。該藥标明：用于不能(néng)采用其他激素療法的和拒絕手術去勢的晚期前列腺癌男子的症狀治療。因其适用範圍太窄，已從美國(guó)退市。

 

翻看個微球産品的銷售業績便會(huì)發(fā)現，選對(duì)的藥物，即可輕松造就(jiù)百億市場，亮丙瑞林、奧曲肽和利培酮這(zhè)類被(bèi)臨床反複驗證過(guò)的産品，被(bèi)市場廣爲接受，這(zhè)也給了企業繼續研發(fā)微球産品的信心，現在的方向(xiàng)都(dōu)是盡可能(néng)延長(cháng)緩釋時(shí)長(cháng)，達到6個月甚至12個月。這(zhè)除了需要聚合物材料的發(fā)展，也需要去探索活性更高的藥物，用于體内的長(cháng)時(shí)間持續緩釋。

對(duì)于微球産品未來的發(fā)展，有如下想法：

一是擴展适應症。微球的長(cháng)效緩釋決定其改良最佳的方向(xiàng)是需要長(cháng)時(shí)間頻繁給藥或者給藥不便的适應症，那麼(me)，可以將(jiāng)适應症擴展至癌痛、癫痫等适應症，這(zhè)類适應症都(dōu)是需要長(cháng)時(shí)間維持治療濃度的。

二是開(kāi)發(fā)新适應症。已有大量研究表面(miàn)腸道(dào)微生物菌群對(duì)大腦有潛在影響，尤其是對(duì)神經(jīng)退行性疾病有顯著影響（具體可參考九期一的設計理念），例如帕金森疾病、阿爾茲海默病、亨廷頓氏病等。對(duì)于疾病最好(hǎo)的治療方式是預防，那麼(me)是否能(néng)通過(guò)預防來解決這(zhè)類神經(jīng)退行性疾病呢？

我們天馬行空地暢想：將(jiāng)可調理腸道(dào)微生物菌群的藥物通過(guò)微球包載遞送至腸道(dào)，微球表面(miàn)特殊的聚合物材料（如果存在這(zhè)樣(yàng)的材料）可黏附于腸道(dào)内壁，藥物經(jīng)微球技術持續緩釋，改善胃腸道(dào)微生物菌群環境，減緩或者避免神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

四、寫在最後(hòu)

截止目前，不計湖南康潤藥業的造影劑全氟丙烷人血白蛋白微球（實質爲脂質微球），國(guó)内共有9款微球制劑獲批上市：

2000年，益普生用于治療前列腺癌的注射用醋酸曲普瑞林微球獲批進(jìn)入中國(guó)市場；

2001年，輝淩和益普生共同開(kāi)發(fā)的注射用曲普瑞林獲批進(jìn)入中國(guó)市場；

2003年，武田的注射用亮丙瑞林微球獲批進(jìn)入中國(guó)市場；

2005年，諾華的注射用醋酸奧曲肽微球獲批進(jìn)入中國(guó)市場；

2009年，麗珠的注射用醋酸亮丙瑞林微球和博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球相繼以化藥6類仿制藥獲批上市；同年，西安楊森引進(jìn)了母公司強生的注射用利培酮微球；

2018年，阿斯利康的注射用艾塞那肽微球獲批進(jìn)入中國(guó)市場；

2021年，綠葉自主研發(fā)的注射用利培酮微球在中國(guó)獲獲批上市。

微球産品很難大規模生産，包裝過(guò)程容易使藥品失活，藥品的釋放速度較難控制。相對(duì)應的，産品的高技術壁壘上，能(néng)保障其較大的市場份額。國(guó)内很多企業已在微球領域布局多年，多個産品處于臨床研究階段，微球制劑行業即將(jiāng)迎來破曉。

 

麗珠、綠葉、聖兆，都(dōu)有多個微球産品處于開(kāi)發(fā)階段，我們依稀可見多個國(guó)産微球産品的曙光。以綠葉爲例，戈舍瑞林和羅替戈汀都(dōu)已處于III期臨床研究階段，在國(guó)内已上市的利培酮，在美國(guó)已處于上市申報階段，在歐洲已完成(chéng)I期臨床試驗，同時(shí)未來計劃在多個新興市場開(kāi)發(fā)并上市。其專利在中國(guó)、美國(guó)、歐洲、日本、韓國(guó)、俄羅斯、加拿大、澳大利亞均獲得授權，專利期至2032年。

國(guó)内的微球行業即將(jiāng)爆發(fā)，市場即將(jiāng)革新，多個産品即將(jiāng)誕生，諸位拭目以待。

 

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