脂質體納米粒概述

      納米藥物是納米技術、藥學(xué)和生物醫學(xué)科學(xué)的融合，并随著(zhe)用于疾病治療、顯像劑和治療診斷應用的新型納米制劑的設計而迅速發(fā)展。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）對(duì)納米制劑的定義是與1-100納米（nm）範圍内的納米顆粒組合的制劑；或尺寸在此範圍之外卻顯示出尺寸相關特性的制劑型式。與遊離藥物分子相比，這(zhè)些制劑具有許多優點，增加了溶解度、藥代動力學(xué)和療效得到改善、毒性最小化。

      已經(jīng)上市的納米藥物已經(jīng)有50種(zhǒng)，包括多種(zhǒng)納米制劑，脂質納米粒是其中的佼佼者。脂質納米粒是多組分脂質系統，通常包含磷脂、可電離脂質、膽固醇和聚乙二醇化脂質。傳統類型的脂質納米粒是指脂質體，由英國(guó)血液學(xué)家Alec D Bangham在1961年首次提出。通過(guò)采用負染劑染色磷脂，可以在電子顯微鏡下觀察脂質體。這(zhè)些磷脂組成(chéng)磷脂雙分子層，進(jìn)而形成(chéng)球形。随後(hòu)，在1980年，第一種(zhǒng)由活性靶向(xiàng)配體修飾的靶向(xiàng)脂質體被(bèi)開(kāi)發(fā)出來，其可以增加藥物在靶組織器官細胞中的累積，使藥物不會(huì)釋放到其他部位，這(zhè)使得脂質體的能(néng)力大大提高。與傳統脂質體相比，這(zhè)些脂質體的總體療效得到改善。盡管經(jīng)過(guò)30年的探索，脂質體已經(jīng)可以作爲多種(zhǒng)藥物分子的有效載體，但直到20世紀90年代，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）才首次批準脂質體藥物。這(zhè)一裡(lǐ)程碑是Doxil，它是一種(zhǒng)包裹阿黴素的“隐形”脂質體（圖1a），其用于卵巢癌和轉移性乳腺癌以及各種(zhǒng)形式的骨髓瘤的臨床治療。由于阿黴素被(bèi)包裹在聚乙二醇脂質體中，遊離阿黴素的副作用（包括慢性心肌病和充血性心力衰竭）顯著減輕。此外，Doxil中的聚乙二醇化脂質體可以延長(cháng)該藥物給藥後(hòu)在血液中的循環時(shí)間。在此之後(hòu)，被(bèi)動靶向(xiàng)至腫瘤。總的來說(shuō)，由于增強滲透和滞留（EPR）效應，Doxil與遊離阿黴素相比，顯著降低心髒毒性并增強抗癌能(néng)力。

      21世紀以來，多組分制劑出發(fā)發(fā)生了根本改變，納米制劑取得極大的進(jìn)展。這(zhè)些多組分處方開(kāi)始用于傳遞基因治療藥物寡核苷酸。這(zhè)些寡核苷酸是大分子，表現出比常規化療更高的治療指數，特别是當這(zhè)些制劑通過(guò)特殊設計時(shí)，可以到達特定組織時(shí)。基因傳遞面(miàn)臨的主要挑戰是裸核酸在生理介質中的不穩定性。因此，開(kāi)發(fā)合适的處方以保證其足夠的體内穩定性和組織靶向(xiàng)能(néng)力至關重要。

      這(zhè)一進(jìn)步是在2018年取得的，FDA批準了Onpattro（Alnylam Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA, USA）和Sanofi Genzyme（Cambridge, MA, USA），由脂質體納米粒子（LNPs）包裹siRNA而獲得（圖1a），用于治療遺傳性轉甲狀腺素介導的澱粉樣(yàng)變性患者的多發(fā)性神經(jīng)病。該LNP由DLin-MC3-DMA脂質（結構見圖1b）、二聚芳基磷脂酰膽堿（DSPC）、膽固醇和PEG脂質（PEG-DMG）組成(chéng)，PEG脂質在體内將(jiāng)顆粒靶向(xiàng)肝細胞。在酸性介質（pH~4）中，LNP中的陽離子脂質體可以通過(guò)靜電作用與核苷酸形成(chéng)複合物。在生理pH值7.4，該制劑會(huì)帶中性電荷，從而更隐蔽，從而抑制與其血液成(chéng)分的相互作用。當這(zhè)些LNP被(bèi)細胞内化時(shí)，這(zhè)些結構脂質帶正電，從而促進(jìn)其與帶負電的内溶酶體膜的複合。這(zhè)種(zhǒng)與細胞組分的相互作用會(huì)破壞脂質體并將(jiāng)核酸釋放到胞漿中，從而發(fā)揮作用。研究表明，可電離脂質的結構和pKa對(duì)藥物向(xiàng)靶細胞的輸送效率有至關重要的作用。例如，Onpattro中的可電離脂質（Dlin-MC3-DMA）（圖1b）的pKa爲6.44，其藥物遞送效率比pKa爲6.7的Dlin-KC2-DMA高10倍。然而，應注意的是，脂質結構的細微差異可導緻LNP的組裝結構發(fā)生變化，從而導緻不同的形态和藥物遞送情況。爲了提高顆粒穩定性，處方中加入了具有兩(liǎng)個飽和酰基鏈和一個大頭基的DSPC（圖1b）。這(zhè)些脂質産生圓柱形幾何形狀，并在LNP中發(fā)揮輔助脂質的作用，以維持外層結構并促進(jìn)Onpattro的形成(chéng)。顆粒表面(miàn)的PEG-DMG脂質（圖1a，b）由于隐形特性防止顆粒聚集，并延長(cháng)體内循環時(shí)間。總之，這(zhè)種(zhǒng)LNP系統具有堅實的核心結構、生理介質中的低表面(miàn)電荷和低免疫原性。這(zhè)項技術引發(fā)了人們對(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)基因療法和新型給藥系統的興趣。脂質納米粒是一種(zhǒng)特别有前途的基因傳遞載體，其生物相容性高于聚合物納米粒和無機納米粒，具有固有的滲透能(néng)力、生物降解性、結構靈活性和低免疫原性。這(zhè)些納米結構也可以快速大規模生産，這(zhè)是進(jìn)入臨床試驗和商業應用的一個主要優勢。

      自從Doxil、Onpattro和各種(zhǒng)其他LNP在臨床試驗中取得成(chéng)功以來，已經(jīng)開(kāi)展了大量研究，將(jiāng)研發(fā)成(chéng)果轉化爲商業産品。

圖. （a）FDA批準的首個脂質體Doxil和首個脂質體納米粒Onpattro的結構；（b）Doxil和Onpattro的中脂質的化學(xué)結構

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