脂質體藥物的制備及臨床應用

      脂質體是由脂質雙分子層所形成(chéng)的一種(zhǒng)超微球形載體制劑，是納米載藥系統的典型代表。當兩(liǎng)性分子如磷脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部聚集在一起(qǐ)，親水頭部暴露在水相，形成(chéng)具有雙分子層結構的封閉囊泡。在囊泡内水相和雙分子膜内可以包裹多種(zhǒng)不同極性的藥物。脂質體作爲藥物輸送載體可以增加包封藥物的溶解度；提高藥物的治療效果，減少用藥量；減輕藥物的不良反應；延長(cháng)藥物的體内循環時(shí)間；克服腫瘤細胞的耐藥性；提高藥物輸送的靶向(xiàng)性；具有良好(hǎo)的生物相容性。脂質體是目前納米藥物輸送系統中研究最廣泛的納米載體之一。

脂質體的制備方法

      常規的脂質體制備方法主要包括薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、化學(xué)梯度法、複乳法等。

      薄膜分散法：是將(jiāng)膜材或脂溶性藥物溶于有機溶劑，然後(hòu)在減壓旋轉下除去溶劑，使脂質在器壁形成(chéng)薄膜，再加入含有水溶性藥物的緩沖液，進(jìn)行振搖，即可制備粗脂質體混懸液。該脂質體混懸液需要經(jīng)過(guò)進(jìn)一步超聲處理或過(guò)膜擠壓使脂質體粒徑均勻。該方法既可用于脂溶性藥物的包封，亦可用于水溶性藥物的包封，前者包封率高，後(hòu)者包封率一般較低。

      逆向(xiàng)蒸發(fā)法：是將(jiāng)磷脂等膜材溶于有機溶劑（如氯仿、乙 醚）中，加入待包封藥物的水溶液，進(jìn)行短時(shí)超聲，直至形成(chéng)穩定的w/o型乳劑，減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，形成(chéng)脂質體。用此法制備的脂質體包封率可達65%，因此尤其适合用于包裹水溶性藥物及大分子物質如核酸、蛋白質等。

      化學(xué)梯度法：是利用兩(liǎng)親性藥物在非離子狀态呈現脂溶性，可以跨越脂質雙分子層，但處于電離形式時(shí)呈現親水性，無法跨越脂質雙分子層的特點來實現藥物的包載。主要包括pH梯度法、硫酸铵梯度法和乙酸鈣梯度法。硫酸铵梯度法一般适用于包載弱堿性藥物如多柔比星脂質體，乙酸鈣梯度法适用于包載弱酸性藥物如雙氯芬酸鈉脂質體。通過(guò)化學(xué)梯度法可以將(jiāng)一些兩(liǎng)親性藥物包載進(jìn)入脂質體中，可以在一定程度上解決其工業化生産的難題。

      複乳法：首先將(jiāng)少量的含藥水相加入到較多的脂相中進(jìn)行乳化，形成(chéng)w/o型初乳，然後(hòu)將(jiāng)初乳加入到較大量的水相中進(jìn)行混合，乳化後(hòu)得到w/o/w型複乳，最後(hòu)通過(guò)減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，得到脂質體。該法制得的脂質體包封容積、粒徑均較大。

臨床應用的脂質體産品

      自從1995年首個被(bèi)成(chéng)功應用于臨床的抗腫瘤脂質體-多柔比星脂質體（doxil）産品上市以來，衆多的脂質體産品已經(jīng)被(bèi)分别應用于不同的疾病治療領域，主要包括抗腫瘤、抗真菌、鎮痛及基因療法等。

2.1 載化學(xué)藥物脂質體

      多柔比星脂質體：國(guó)外已經(jīng)上市的多柔比星脂質體有3種(zhǒng)，即長(cháng)循環脂質體Doxil、Lipodox和常規脂質體Myocet。Doxil是包載鹽酸多柔比星的脂質體制劑，由Sequus制藥公司開(kāi)發(fā)，是FDA于1995年批準的首個基于聚乙二醇化脂質體技術的納米遞藥系統。首先被(bèi)用于治療與艾滋病相關的卡波西肉瘤，l999年被(bèi)用于治療卵巢癌，2007年用于治療多發(fā)性骨髓瘤。Lipodox是Doxil的仿制藥，且活性成(chéng)分、劑型、給藥途徑均與Doxil一緻，2013年被(bèi)FDA批準在美國(guó)開(kāi)始銷售。常規脂質體Myocet是非PEG化的多柔比星枸橼酸鹽脂質體注射劑，由E1an公司開(kāi)發(fā)，目前臨床上主要用于治療轉移性乳腺癌。

      目前，我國(guó)也己成(chéng)功仿制了3款PEG化多柔比星脂質體制劑産品，分别爲複旦張江的裡(lǐ)葆多、石藥集團的多美素和常州金遠的立幸。其中裡(lǐ)葆多于2009年7月在國(guó)内上市，是國(guó)内首個成(chéng)功投産的PEG化脂質體化療藥物。

      紫杉醇脂質體：目前國(guó)内外上市的紫杉醇脂質體産品隻有1個，即南京綠葉制藥開(kāi)發(fā)的力撲素，于2003年1月獲批在中國(guó)上市，主要用于卵巢癌的一線治療、非小細胞肺癌的一線治療以及乳腺癌的二線治療。

      伊立替康脂質體：Onivvde是伊立替康的脂質體注射劑，由Merrimack制藥公司開(kāi)發(fā)并于2015年獲美國(guó)FDA批準成(chéng)功上市。該藥物是1種(zhǒng)拓撲異構酶抑制劑，將(jiāng)其與氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯合用藥，可用于治療已使用吉西他濱治療且效果不佳的轉移性胰 腺癌患者。目前國(guó)内暫無鹽酸伊立替康脂質體注射劑獲批上市。許多公司在積極研發(fā)鹽酸伊立替康脂質體注射劑，大多處于臨床研究或申報臨床研究階段，如江蘇恒瑞、奧賽康、齊魯制藥等企業。

      複方脂質體：Vyxeos是由DNR和阿糖胞苷以44mg:100mg的比例共同包載于脂質體中形成(chéng)的複方脂質體注射劑，由Jazz制藥公司開(kāi)發(fā)并于2017年被(bèi)美國(guó)FDA批準上市，用于治療相關性急性髓細胞白血病和伴骨髓增生異常相關改變的急性髓細胞白血病。這(zhè)是首 款FDA批準的針對(duì)特定類型急性髓細胞白血病的上市治療藥物。

      阿米卡星脂質體：2018年9月，美國(guó)Insmed公司潛心多年開(kāi)發(fā)的阿米卡星吸入用脂質體混懸液（Arikayce）獲FDA批準上市，專門用于治療成(chéng)人肺部分枝杆菌複合體疾病。該公司采用了Lamira霧化系統將(jiāng)阿米卡星通過(guò)霧化直接遞送至肺部，使其被(bèi)感染了非結核分枝杆菌的肺巨噬細胞所吸收，這(zhè)樣(yàng)可以減少在其他部位的分布，從而降低毒性。

2.2 載生物藥物脂質體

      核酸脂質體：核酸藥物如小幹擾RNA（siRNA）、信使RNA（mRNA）以及DNA等的出現爲疾病治療提供了新型的治療思路。0npattro也被(bèi)稱爲patisiran，是全球第一款被(bèi)批準上市的siRNA藥物及首 個基于脂質體給藥系統的基因治療藥物，由美國(guó)Alnylam公司開(kāi)發(fā)并于2018年上市。Onpattro可以靶向(xiàng)并沉默特異的mRNA，阻斷甲狀腺素運載蛋白的生成(chéng)，用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣(yàng)變性引起(qǐ)的周圍多發(fā)性神經(jīng)疾病成(chéng)人患者。Onpattro爲外觀呈現白色至乳白色的均質溶液，用于靜脈輸注給藥。

2.3 疫苗脂質體Epaxal和Inflexal

      Epaxal是首款采用病毒顆粒技術平台的用于甲型肝炎以及首款上市的脂質體劑型的疫苗産品。該産品由Crucell Berna Biotech公司開(kāi)發(fā)并于1993在歐洲上市，具有較高的耐受性并且由于其中不含有鋁鹽和硫柳汞作爲佐劑，使得其可以進(jìn)行硬膜内或皮下注射，局部疼痛感及不良反應也較小。Inflexal也是由Crucell Berna Biotech公司開(kāi)發(fā)的基于病毒顆粒技術平台Virosome制備的用于流感的疫苗産品，于1997年在歐洲上市。

      脂質體作爲被(bèi)成(chéng)功應用于臨床的新型載藥系統之一，具備良好(hǎo)的應用前景和衆多的優勢。與傳統劑型相比，其優勢包括可增加難溶性藥物的溶解度、延長(cháng)體内半衰期、具備靶向(xiàng)于腫瘤部位的能(néng)力、改善藥物的藥動學(xué)性質、提高藥物的療效以及減輕不良反應等。自從1995年Doxil成(chéng)功上市以來，有關脂質體的研究也日趨成(chéng)熟，在抗腫瘤、抗真菌、鎮痛以及基因治療領域均有了顯著的突破。但目前國(guó)産上市的脂質體制劑隻有兩(liǎng)性黴素B、鹽酸多柔比星和紫杉醇3種(zhǒng)，也隻有綠葉、上藥新亞、石藥、常州金遠、複旦張江5家企業生産的脂質體上市。國(guó)産品種(zhǒng)少，相比國(guó)外發(fā)展差距明顯。

參考文獻：

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[2]孫慧萍,張國(guó)喜,程光,陳文忠,楊榮,李劍光.脂質體藥物的制備方法及臨床應用[J].中國(guó)醫藥工業雜志,2019,50(10):1160-1171.

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