可吸收、可降解高分子材料在醫療器械上中的應用

可植入人體的材料按材料種(zhǒng)類可分爲：金屬材料、高分子材料、無機材料、複合材料、生物材料等。按材料與組織的相互作用關系可分爲：可降解材料和非降解材料。

可降解材料是指在生物體内能(néng)被(bèi)逐漸破壞（包括形态、結構破壞和性能(néng)蛻變），其降解産物能(néng)被(bèi)機體吸收代謝、或自行分解而消失。在這(zhè)個過(guò)程中，不應産生對(duì)人體有害的副産物。

對(duì)于體内可降解的高分子材料來言，一般分爲天然與合成(chéng)兩(liǎng)大類。天然高分子材料包括明膠、甲殼素、透明質酸、纖維素等；合成(chéng)高分子材料包括聚α-羟基酸、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈等，其中聚α-羟基酸是目前可降解吸收材料領域研究和應用最爲廣泛的高分子材料。

2.1 天然高分子材料

2.1.1 明膠

沒(méi)有固定的結構和相對(duì)分子量，由動物皮膚、骨、肌膜、肌魅等結締組織中的膠原部分降解而成(chéng)爲白色或淡黃色、半透明、微帶光澤的薄片或粉粒；是一種(zhǒng)無色無味，無揮發(fā)性、透明堅硬的非晶體物質，可溶于熱水，不溶于冷水，但可以緩慢吸水膨脹軟化，明膠可吸收相當于重量5-10倍的水。

2.1.2 甲殼素

甲殼素(Chitin)又名甲殼質、幾丁質，化學(xué)名爲(1,4)-2-乙酰胺-2-脫氧-β-D-葡聚糖，主要存在于蝦、蟹、蛹及昆蟲等動物外殼以及菌類、藻類植物的細胞壁中。殼聚糖(Chitosan)是甲殼素脫乙酰基後(hòu)的産物，是甲殼素最基本、最重要的衍生物。下圖是甲殼素、殼聚糖分子結構示意圖：

純淨的甲殼素和殼聚糖均爲白色片狀或粉狀固體，常溫下能(néng)穩定存在。因殼聚糖分子中帶有遊離氨基，在酸性溶液中易成(chéng)鹽，呈陽離子性質，是至今爲止發(fā)現的唯一帶陽離子電荷的堿性多糖，具有良好(hǎo)的抗菌止血作用。

2.1.3 透明質酸

透明質酸HA是由（1,3）-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-葡糖-（1,4）-O-β-D-葡糖醛酸雙糖重複單位所組成(chéng)的直鏈多聚糖，分子結構示意圖如下：

HA對(duì)強酸、強堿、熱、自由基及透明質酸酶敏感，容易發(fā)生降解等特性，限制了它用于制備對(duì)硬度、機械強度和穩定性有一定要求的生物材料。水分子通過(guò)氫鍵被(bèi)固定在透明質酸分子形成(chéng)的網絡中，不易流失。

研究表明，透明質酸能(néng)夠吸附約爲其本身重量1000倍的水分，是目前自然界中發(fā)現的保水性最好(hǎo)的天然物質。不過(guò)天然透明質酸在人體中的維持周期極短，因此一般采用物理或化學(xué)交聯的方法來增加透明質酸抗酶解的能(néng)力，延長(cháng)其在體内的保持時(shí)間。

2.1.4 纖維素

纖維素（Cellulose）是由葡萄糖組成(chéng)的大分子多糖。不溶于水及一般有機溶劑。是植物細胞壁的主要成(chéng)分。纖維素與氧化劑發(fā)生化學(xué)反應，生成(chéng)結構不同的氧化纖維素，具有良好(hǎo)的止血作用；經(jīng)羧甲基化後(hòu)得到的是羧甲基纖維素（CMC），其水溶液具有增稠、成(chéng)膜等作用，在醫學(xué)領域應用非常廣泛。

2.2 合成(chéng)高分子材料

在這(zhè)一類高分子材料中，聚原酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯等材料，表面(miàn)溶蝕型降解材料，主要用于藥物控釋體系，在此不多介紹。聚α-羟基酸類材料具有良好(hǎo)的生物相容性和生物可降解性，是作爲第一批被(bèi)FDA批準用于臨床的、也是迄今研究最廣泛、應用最多的化學(xué)合成(chéng)類可降解高分子材料。降解産物爲乳酸和羟基乙酸，乳酸在體内最終以二氧化碳和水的形式排出。羟基乙酸可參與三羧酸循環或以尿的形式排出體外。

2.2.1聚羟基乙酸（PGA）

PGA，又稱聚乙醇酸、聚乙交酯，是乙醇酸的聚合物，具有簡單規整的線性分子結構，是簡單的線性脂肪族聚酯，結晶度較高，一般爲40% ~80%，不溶于常用的有機溶劑。

分子結構示意圖如下：

PGA具有良好(hǎo)的生物降解性和生物相容性，其降解産物爲H2O和CO2。早在70年代，用其作爲材料的縫合線既已商品化，目前已開(kāi)發(fā)有骨折固定材料、人工血管和組織修複網架。

2.2.2 聚乳酸（PLA）

PLA，又稱聚丙交酯，是以乳酸爲單體得到的聚合物，熱穩定性好(hǎo)，加工溫度170～230°C，有良好(hǎo)的抗溶劑性，可用多種(zhǒng)方式進(jìn)行加工，如擠壓、紡絲、雙軸拉伸，注射吹塑。分子結構示意圖如下：

PLA具有良好(hǎo)的生物降解性和生物相容性，其降解産物爲H2O和CO2。它是手性分子，存在兩(liǎng)種(zhǒng)立體異構體，有4種(zhǒng)不同形态的聚合物，即PLLA、PDLA、D,L-PLA（PDLLA）以及meso-PLA。PLLA和PDLA是半結晶狀高分子，機械強度好(hǎo)；D,L-PLA是無定型高分子，常用作藥物控釋載體。

2.2.3 羟基乙酸-乳酸共聚物（PLGA）

PLGA由乳酸和羟基乙酸聚合而成(chéng)的非定型聚合物，其玻璃化溫度在40-60 °C之間。純的乳

酸或羟基乙酸聚合物比較難溶，與之不同的是，PLGA展現了更爲廣泛的溶解性，它能(néng)夠溶解于更多更普遍的溶劑當中。分子結構示意圖如下：

PLGA具有良好(hǎo)的生物相容性，降解産物是乳酸和羟基乙酸，同時(shí)也是人代謝途徑的副産物，所當它應用在醫藥和生物材料中時(shí)不會(huì)有毒副作用。通過(guò)調整單體比例，可改變PLGA的降解時(shí)間。

2.2.4 聚己内酯（PCL）

PCL由ε己内酯單體開(kāi)環聚合而成(chéng)，屬于聚合型聚酯，其分子量與歧化度随起(qǐ)始物料的種(zhǒng)類和用量不同而異。分子結構示意圖如下：

PCL生物相容性很好(hǎo)，細胞可在其基架上正常生長(cháng)，降解産物爲H2O和CO2。因存在較長(cháng)的疏水性亞甲基鏈段，故降解速度比PGA和PLA減慢得多。體内完全吸收和排除需要2-4年。

3、降解機制

可降解吸收高分子材料的降解主要爲化學(xué)水解和酶解兩(liǎng)大類，前者是化學(xué)反應，後(hòu)者是生化反應。通過(guò)水解或者酶解反應，從而使高分子主鏈斷裂，分子量逐漸變小，以緻最終成(chéng)爲可被(bèi)人體吸收的單體或代謝成(chéng)H2O和CO2。

聚酯等大部分合成(chéng)高分子材料以化學(xué)水解爲主，降解速率主要受到主鏈官能(néng)團的控制。對(duì)于固體材料的降解有本體降解和表面(miàn)溶蝕之分。如果材料的降解從表面(miàn)開(kāi)始，一層一層的被(bèi)剝離，則爲表面(miàn)溶蝕型；如果實心材料的内外同時(shí)降解，則爲本體降解。聚乳酸爲本體降解，因爲疏水性不夠強。聚酸酐等材料表面(miàn)疏水性極強，導緻其表面(miàn)的降解速率明顯大于水擴散到其内部的速率，爲典型的表面(miàn)溶蝕。

天然高分子材料則以酶解爲主，降解速率主要受酶的類型、濃度以及材料的序列的影響。

4、應用現狀及研發(fā)方向(xiàng)

随著(zhe)人類生活質量的提高，世界各國(guó)對(duì)各種(zhǒng)醫用産品的需求越來越大，市場前景廣闊，植入醫療器械産業在世界各國(guó)尤其是發(fā)達國(guó)家頗受重視。近年來，越來越多的可吸收産品被(bèi)開(kāi)發(fā)出來并成(chéng)功的應用于人體。

4.1 生物可吸收血管支架

血管支架是指在管腔球囊擴張成(chéng)形的基礎上，在病變段置入内支架以達到支撐狹窄閉塞段，減少血管彈性回縮及再塑形，保持血流通暢的目的。完全生物可吸收支架研究最多的是冠脈支架，被(bèi)稱爲冠脈介入的“第四次革命”，將(jiāng)有可能(néng)主導未來10年的冠脈支架市場。

用于可吸收支架的可降解高分子材料主要有聚乳酸、聚羟基乙酸、羟基乙酸-乳酸共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚氨酯等，降解時(shí)間從可幾個月到三年以上。

4.1.1 目前已上市及處于臨床研究階段的産品

1）Absorb藥物洗脫生物可吸收血管支架（ABBOTT Vascular），于2011年獲得CE認證，2012年開(kāi)始在全球30多個國(guó)家正式銷售，是首個已上市的生物可吸收藥物洗脫支架，其工作原理與金屬支架相似，即通過(guò)恢複血流量發(fā)揮作用，用于治療冠狀動脈疾病（CAD）。該産品以PLLA爲支架材料，以帶依維莫司Everolimus的PDLLA爲支架内層構成(chéng)。主要通過(guò)化學(xué)水解作用降解，降解産物被(bèi)巨噬細胞吞噬，完全降解時(shí)間約2～3年。

2）DESolve 生物可吸收支架（Elixir Medical），處于臨床試驗研究階段。以PLLA爲支架材料，含有兩(liǎng)種(zhǒng)新型抗增殖藥物（Novolimus和Myolimus）作爲塗層，完全降解時(shí)間約2～3年。

3）IDEAL生物可吸收支架（Bioabsorbable Therapeutics,Inc），處于臨床前研究階段。以含有水楊酸的聚酸酐爲骨架，帶有西羅莫司(Sirolimus)塗層。

4）REVA和ReZolve生物可吸收支架（REVA Medical），處于臨床研究階段。以酪氨酸類聚碳酸酯爲骨架材料，帶有西羅莫司(Sirolimus)塗層，并采用新穎的獨特滑行、螺旋鎖設計，從而具有更強的徑向(xiàng)支撐力，減少了支架的急性回縮率。完全降解時(shí)間約18～24個月。

5）Igaki-Tamai支架( Kyoto Medical Planning Co. Ltd．），是第一個應用于人體的完全可降解支架，2007年獲CE認證，僅在歐洲獲準用于外周血管的介入治療，用于心血管的臨床試驗仍在進(jìn)行之中。該産品以PLLA爲骨架材料，沒(méi)有藥物塗層，完全降解時(shí)間約2～3年。

4.1.2 研發(fā)前景

當前，生物可降解支架在臨床中的應用仍被(bèi)限制，僅僅用于簡單的冠狀動脈病變。随著(zhe)未來臨床試驗的不斷進(jìn)行，生物可降解支架的有效性及安全性將(jiāng)得到系統的評價，使其能(néng)廣泛應用于臨床治療。就(jiù)目前的研究結果看，以下問題有待于解決：

1）改善支架強度，提高徑向(xiàng)支撐力。

2）減輕局部炎症反應。

3）降低亞急性期和晚期的血栓形成(chéng)率。

在材料方面(miàn)，PLA盡管具有良好(hǎo)的生物相容性，但降解後(hòu)的乳酸會(huì)刺激局部血管引起(qǐ)炎症反應。可考慮采用己内酯、三亞甲基碳酸酯等進(jìn)行共聚改性，降低羧基含量；或者引入堿性基團改性聚合物，以中和聚乳酸降解産物。一些新的聚合物的應用如酪氨酸衍生的聚碳酸酯、水楊酸基聚酐和聚氨酯化合物等，可改進(jìn)支架的機械性能(néng)。

4.2 面(miàn)部注射填充類産品

随著(zhe)年齡的增長(cháng)，皮膚中的透明質酸含量逐漸減少，導緻真皮脫水，皺紋加深，失去彈性。

用于面(miàn)部注射填充的可吸收材料主要包括：透明質酸、羟基磷灰石鈣、肉毒素、聚乳酸等。

4.2.1 交聯透明質酸

由于天然透明質酸在人體中的維持周期極短，不能(néng)保證填充修飾的長(cháng)期效果，因此一般采用物理或化學(xué)交聯的方法來增加透明質酸抗酶解的能(néng)力，延長(cháng)其在體内的保持時(shí)間。通常采用的交聯劑有BDDE和DVS。

國(guó)外通常把透明質酸皮膚填充劑按物态來分，分爲單相和雙相。雙相的産品是由交聯透明質酸凝膠顆粒和非交聯透明質酸溶液組成(chéng)（凝膠顆粒狀和液體狀），單相的産品通常就(jiù)是單一的交聯透明質酸凝膠（液體狀）。

有代表性的國(guó)外産品如美國(guó)Genzyme公司的Hylaform系列，采用DVS交聯劑，爲雙相産品；瑞典Q-Med公司的Restylane/ Perlane系列産品，采用BDDE交聯劑，爲雙相産品。而且這(zhè)兩(liǎng)個公司的産品後(hòu)續都(dōu)增加了含0.3%利多卡因的規格。德國(guó)Adoderm公司的Varioderm系列産品，采用DVS交聯劑，交聯度高達70-90%，爲單相産品。

國(guó)内産品目前也有十幾個品牌上市，體内存留時(shí)間一般爲6-12個月。CFDA批準的适應症均爲“面(miàn)部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇溝皺紋”。與國(guó)内不同的是，FDA對(duì)某些型号的産品增加了“21歲以上的患者粘膜下層的注射豐唇”。

4.2.2聚乳酸微球

法國(guó)Sanofi-Aventis公司生産的Sculptra，主要成(chéng)分爲聚PLLA，2009年獲美國(guó)FDA批準用于改善臉部皺紋。它是由PLLA微球、羧甲基纖維素、甘露醇組成(chéng)，使用前加入無菌水形成(chéng)懸浮液後(hòu)使用，體内存留時(shí)間可達2年。其缺點是使用時(shí)溶解相對(duì)較慢，注射後(hòu)有可能(néng)會(huì)出現皮下結節。

通過(guò)在PLLA上引入聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，形成(chéng)嵌段共聚物。聚乙二醇類親水性好(hǎo)，制成(chéng)微粒後(hòu)，裸露在微粒表面(miàn)的聚乙二醇基團會(huì)與水親和，降低表面(miàn)張力，可防止加工過(guò)程中漂浮于水相表面(miàn)而分散不均。植入人體後(hòu)親水性增加，有利于細胞粘附增殖，使微粒不易遷移或聚集，降低炎症反應級别和發(fā)生幾率。

4.3 可吸收疝修補産品

傳統的小孔徑補片因補片較堅硬，術後(hòu)腹壁的順應性受限，增加病人異物感。因此可吸收補片和部分吸收的複合補片成(chéng)爲研究趨勢。

4.3.1可吸收補片

這(zhè)類補片主要是PGA和PLGA網片，3個月左右可被(bèi)完全吸收。臨床上最早報道(dào)用于修補受傷的脾和腎。此類材料不能(néng)單獨作爲腹部疝的永久性修補材料，可作爲腹膜缺損修補材料和有污染創面(miàn)的腹部切口疝缺損的暫時(shí)性修補材料，可以在不引起(qǐ)并發(fā)症的情況下臨時(shí)恢複腹壁連續性，幫助患者度過(guò)疾病危險期，再用不可吸收的補片進(jìn)行二期修補。目前已上市産品有：Dexon補片（PGA）和Vicryl補片(PLGA）。

4.3.2 可吸收複合補片

這(zhè)類材料的設計是以聚丙烯網爲骨架，然後(hòu)在其網狀結構的表面(miàn)通過(guò)編織或化學(xué)結合的方法添加可吸收的生物材料。

其目的是減少異物（聚丙烯）的用量，提高補片的柔軟度和重量。補片上的可吸收材料一般在體内2周内開(kāi)始降解，随後(hòu)補片的骨架網被(bèi)間皮層覆蓋。目前國(guó)際市場應用的可吸收材料複合型補片主要有以下幾種(zhǒng)：

1）Parietex（SOFRADIM PRODUCTION）補片：由多股聚酯纖維與純化的氧化膠原蛋白I組成(chéng)，以可吸收、防粘連聚乙二醇和甘油覆蓋。

2）Proceed Surgical mesh（Ethicon,Inc）補片：具有4層結構，有聚丙烯網片嵌入到兩(liǎng)層可吸收的聚對(duì)二氧環己酮(PDS)，下方再加一層可吸收的氧化再生纖維素膜。該補片在植入後(hòu)14天内開(kāi)始裂解，6個月左右完全吸收。

3）Sepramesh IP（Genzyme Biosurgery）由兩(liǎng)層結構組成(chéng)，一層是大孔徑的聚丙烯，另一層是PGA，在PGA表面(miàn)覆蓋含有透明質酸鈉、羟甲基纖維素和聚乙二醇的水凝膠。該補片可吸收聚合物層的可吸收成(chéng)分在48小時(shí)後(hòu)變成(chéng)膠樣(yàng)物，但仍然在補片上存留約7天，在28天後(hòu)完全吸收。

新的可吸收修補材料發(fā)展方向(xiàng)是需要同時(shí)具有輕量型補片的大孔徑結構，又具有良好(hǎo)的生物相容性、可吸收性和力學(xué)性能(néng)可控性。

4.4 可吸收結紮夾

最早用于外科臨床結紮的爲可吸收性縫線，繼之出現了縫合釘、結紮夾等。可吸收性的結紮夾的應用較傳統的金屬夾顯示了較大的優越性并得到了充分的肯定。

目前已上市的國(guó)外産品主要有強生公司的可吸收生物夾，是由聚對(duì)二氧環己銅（PPDO）制成(chéng)的V型夾，完全降解時(shí)間約爲180天；泰科公司的Lapro-ClipTM可吸收結紮夾，是雙層結構，内層爲PGA和三亞甲基碳酸酯的共聚物，降解時(shí)間約爲90天，外層材料爲聚甘醇酸，降解時(shí)間約爲180天。國(guó)内目前隻有一家上市的産品，雙層結構，内層爲PPDO，外層爲聚甘醇酸，降解時(shí)間約爲180天。

可吸收止血結紮夾是未來這(zhè)類産品的趨勢，也是目前的研究熱點及研發(fā)方向(xiàng)。目前急需解決的是産品的原料制備問題及産品結構的優化。

4.5 骨科植入物

在骨科領域，由于嚴重創傷、骨腫瘤、骨髓炎等多種(zhǒng)原因所緻的骨缺損十分常見。在許多情形下，人體骨并不能(néng)實現自身修複，例如骨組織壞死、骨關節創傷，人工骨替代材料修複骨缺損成(chéng)爲醫學(xué)重點。人工合成(chéng)的聚合物可以準确地控制其分子量、降解時(shí)間以及其它性能(néng)，但卻沒(méi)有天然材料所包含的許多生物信息（如某些特定的氨基酸序列），使其不能(néng)與細胞發(fā)揮理想的相互作用。

 

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